La Casa del Greco se situaba en el corazón de la judería toledana. Perteneció a Samuel ha-Leví, tesorero del Rey Pedro I de Castilla y, con posterioridad, fue del Marqués de Villena.
A principios del siglo XX los restos de esa casa fueron derribados, habilitándose un nuevo edificio (a 200 mts. del anterior) que había sido una casa-palacio renacentista del siglo XVI, propiedad de la Duquesa de Arjona, donde se reunió la obra pictórica del artista y que abrió al público en 1912.
El artífice de esa rehabilitación fue el II Marqués de la Vega-Inclán que la completó con muebles y enseres del siglo XVI. Este personaje fue uno de los mecenas más importantes de la primera mitad del siglo XX, que llegó a imponer en nuestro país la moda de la reconstrucción de los ambientes históricos en los que habían surgido las obras expuestas.
Convertida en Casa-Museo, es la única de España dedicada a la figura del pintor y tiene como finalidad esencial transmitir y hacer comprensible a la sociedad la figura del Greco, así como la influencia de su obra y personalidad en el Toledo de comienzos del siglo XVII.
El nuevo edificio constituye un bello conjunto que da idea de cómo era una casa acomodada de los siglos XVI-XVII, recreando diversos ambientes (fachada y puerta de entrada a la casa, jardín, patio interior, sala de estar, estudio, cocina, capilla, etc…), y todo ello decorado al gusto de la época.
Finalmente la Casa-Museo es actualmente una institución de titularidad estatal y gestión directa del Ministerio de Cultura y Deporte, que depende orgánicamente de la Dirección General de Bellas Artes y Patrimonio Cultural y de la Subdirección General de Museos Estatales.